Filla única d'una família acomodada que posseïa un taller, una botiga d'artesania metal·lúrgica i altres finques urbanes en la capital. Matilde va tindre, doncs, una infància i una joventut lliures de dificultats. De caràcter alegre i despert, les idees esquerranes del seu pare van influir notablement en la seua posterior trajectòria política. D'aquesta manera, va formar part del grup de joves del barri de la Magdalena que tenien com a referent a Mariana Pineda, defensora de la llibertat, contràries a les que idolatraven a Eugenia de Montijo.
Defensora dels drets de les dones, va ser una trencadora dels motles tradicionals i una contestatària dels privilegis reservats als homes. Per exemple, va ser la primera dona a conduir un cotxe a Granada. Detalls anecdòtics a banda, va ser una dona intel·ligent i vivament interessada pel món cultural, de manera que assistia habitualment a tots els actes d'interés social, així com a les tertúlies il·lustrades en una època en què no era fàcil l'accés d'una dona a aquests espais, on iniciaria la seua amistat amb Federico García Lorca.
Mentre estudiava Psicologia, col·laborava en el Noticiari Granadí. Es va casar molt jove i va tindre dos fills, que van morir prematurament. Va continuar les seues activitats feministes, polítiques i culturals. En separar-se del marit, va decidir independitzar-se i marxar-se a Madrid, on va acabar Psicologia, es va especialitzar en Criminologia i es va graduar en Ciències Penals.
Especialment sensibilitzada amb el proletariat rural andalús, les seues inquietuds socials i polítiques la van portar a afiliar-se al Partit Socialista Obrer Espanyol. En plena dictadura de Primo de Rivera va donar el seu primer míting, que va versar sobre la superació de les dificultats i la no resignació. Va ingressar per oposició com Penitenciarista en la Secció Especial de la Direcció General de Presons, sent prompte nomenada Delegada Tècnica del Consell Nacional de Tutela de Menors.
Durant la República, va desplegar una intensa activitat propagandística en favor de la llibertat i la democràcia. D'aquesta manera, en 1933 es va integrar en el Comité Nacional de Dones contra la Guerra i el Feixisme, organització popular i feminista d'inspiració comunista. Reconeguda intel·lectual, des de la seua posició professional i política, va ser amiga i col·laboradora de persones com a Largo Caballero, Julián Besteiro, Victoria Kent, Indalecio Prieto, Clara Campoamor o Juan Negrín.
Va ser compromissària per a l'elecció de Manuel Azaña com a President de la República al maig de 1936. En esclatar la guerra civil, Matilde Cantos va recórrer el front animant als combatents i va donar mítings al costat de Rafael Alberti i Miguel Hernández. En 1937, va encapçalar la delegació del PSOE en el Congrés Mundial de Dones contra la Guerra i el Feixisme, celebrat a París, on va tornar un mes després per a sol·licitar ajuda davant la Internacional Socialista i la federació Sindical Internacional.
Nomenada Directora de l'Institut d'Estudis Penals, en 1938, va exercir de Directora General de Presons. Com a membre del Govern republicà, va patir les vicissituds d'aquest, i va haver de traslladar-se a València i després a Barcelona, des d'on va passar a França al febrer de 1939.
L'exili la va portar a París i Marsella, des d'on va embarcar a Casablanca (el Marroc) i d'ací a Mèxic, on es va instal·lar en 1941. Allí va exercir com a treballadora social, ajudant als marginats i a la població indígena mexicana. Així mateix va treballar per a la colònia d'exiliats i per als presos polítics que quedaven a Espanya. Va crear a la ciutat de Mèxic el Centre Andalús, que va aglutinar social i culturalment a tots els exiliats de la regió, així com el Club Mariana Pineda, per mitjà del qual les dones recaptaven fons que eren enviats a Espanya.
Malgrat el perill, va decidir tornar a Espanya a l'abril de 1968. Detinguda a Barajas, després d'uns dies en la Direcció General de Seguretat, va ser posada en llibertat. Al maig va tornar a Granada, on es va instal·lar definitivament, després d'un viatge a Mèxic, a l'agost de 1969.
A partir de llavors, la vida de Matilde, que va viure pobrament en pensions de tercera classe, va estar marcada per la clandestinitat política. Encoratjava als joves, en les assemblees universitàries, a lluitar contra les injustícies i la dictadura, arribant a fer-se molt popular a Granada. Amb l'arribada de la democràcia, va tindre diverses ofertes per a presentar-se com a diputada, però ella va preferir donar pas als joves.
Va morir en Fuentevaqueros, el poble de Lorca, el 24 de novembre de 1987, en la residència d'ancians dels Pastoreros.