La seua vida va estar caracteritzada per un continu anar i vindre, grans amors i, com a bona surrealista, passions i idees desorbitades. En 1913 la seua família (composta per tretze germans) es va traslladar des del Lugo natal a Avilés, d'on va partir en 1922 a una Madrid en plena renovació dels gèneres artístics i dels usos socials més caducs. Allí es va matricular en l'Acadèmia de Belles arts de Sant Ferran on va cursar estudis fins a 1926.
A les aules de l'acadèmia va coincidir amb Salvador Dalí, qui al seu torn li va presentar a la resta dels components de la Residència d'Estudiants. Rafael Alberti li va dedicar el poema 'La primera ascensió de Maruja Mallo al subsol': “Tu, / tu que baixes a les clavegueres on les flors més flors són ja unes tristes salivades sense somnis / i mors pels embornals que desemboquen a les revetles”. Dalí, pel seu costat, la va definir com a “meitat marisc, meitat àngel”.
Al costat de Lorca, Dalí i Margarita Manso va idear el moviment de les “Sinsombrero”. Un dia, passejant per la Porta de Sol, se'ls va ocórrer despullar-se del barret per a “descongestionar les idees”, un gest trivial amb el qual van organitzar un escàndol i pel qual van ser apedregats. L'anècdota, dècades després, va donar nom al moviment d'emancipació de les dones característic de la Generació del 27.
En 1928 va exposar en els salons de la Revista d'Occident per invitació d'Ortega y Gasset. Les seues anècdotes formen part de la història del surrealisme. Un altre dia amb Dalí, Lorca i Mans va visitar el monestir de Sitges, però com l'entrada estava vetada a les dones es van posar les jaquetes com a pantalons: “Van acceptar la nostra entrada al recinte sagrat com a promotors del travestí al revés”, va dir. “Humor pre-punk”, cridarien després a l'objecte profund del seu riure.
En els anys 30 va col·laborar amb -i es va enamorar apassionadament de- Rafael Alberti. Va preparar els decorats de Santa Casilda (1930) i La pájara Pinta (publicada en 1932) i va col·laborar en l'edició de Jo era un ximple i el que he vist m'ha fet dos ximples (1929) i en Sermons i estatges (1930).
Des de les seues obres inicials en les quals recrea escenes populars passa a pintures ombrívoles que reflexionen sobre els putrefactes i aterra en el surrealisme més sorprenent que ja marcarà per sempre la seua producció i la seua pròpia existència. Un viatge a París en 1932, patrocinat per la Junta d'Ampliació d'Estudis, aprofundeix la influència del moviment de Breton. A França coneixerà al propi Breton, que li compra un quadre titulat Espantaocells, i a altres artistes com Miró, Picasso, De Chirico i Magritte.
A la seua tornada a Espanya, compromesa amb els ideals de la República, coneix a Miguel Hernández, amb qui va mantindre una relació amorosa, i va planejar un drama basat en els successos de Casas Viejas. Els poemes d'Imatge de la teua petjada, inclosos en El raig que no cessa, estan inspirats en ella. Mentre fomenta la seua relació amb els surrealistes de París i Londres, participa com a ensenyant en les Missions Pedagògiques.
La Guerra Civil la sorprén a Galícia i allí passa a Portugal on per mediació de Gabriela Mistral, que llavors era ambaixadora de Xile a Lisboa, va aconseguir embarcar a Buenos Aires. Va donar a conéixer la seua pintura a Xile, el Brasil, els Estats Units i l'Argentina.
En 1939 va publicar El popular en la plàstica espanyola a través de la meua obra (1939), i va començar a pintar retrats femenins que recorden els del pop-art. En 1945 les seues aparicions minven igual que les seues exposicions. La síndrome de l'exili fa mossa en una pintora que mai va deixar de ser una intel·lectual profunda. Borges, Alfonso Reyes, amb qui viurà dos anys, i Pablo Neruda són alguns dels creadors amb qui es relaciona en els anys americans.
En 1962 Maruja Mallo, o Marúnica com ella mateixa es presentava, torna a Espanya després de 25 anys d'exili, però la seua vida pública es vetla, encara que manté la seua vella col·laboració com a il·lustradora de la Revista d'Occident. En 1982, per fi, va ser doblement reconeguda pel govern socialista d'Espanya que li concedeix la Medalla d'Or al Mèrit de les Belles arts i el premi d'Arts Plàstiques de la Comunitat de Madrid.